在處方藥中有一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元——手性胺。長期以來，科學家們一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺來合成手性胺類化合物。但脂肪胺極易引起金屬催化劑失活，使得金屬催化脂肪胺反應(yīng)面臨巨大挑戰(zhàn)。南開大學的周其林院士和朱守非教授帶領(lǐng)的研究團隊建立了一種新穎的雙催化劑體系，解決了這個困擾不對稱催化領(lǐng)域半個多世紀的難題。日前，國際著名期刊《科學》雜志在線發(fā)表了他們題為“卡賓對脂肪胺氮-氫鍵的高對映選擇性插入反應(yīng)”的研究論文。

據(jù)統(tǒng)計，在2016年度銷售額排名前200位的處方藥中，近一半含有手性胺—一種重要的分子結(jié)構(gòu)單元，如鎮(zhèn)痛藥嗎啡、曲馬多，抗抑郁藥舍曲林，抗血栓藥波立維等。為解決金屬催化脂肪胺反應(yīng)中，易引起金屬催化劑失活難題，科研人員首先運用線紅外光譜技術(shù)，對此反應(yīng)做了動力學測量。接著他們利用核磁共振和紫外光譜技術(shù)，證明了金屬銅配合物和脂肪胺幾乎不存在相互作用，而手性硫脲催化劑的硫原子與銅有較強的配位作用?？蒲腥藛T據(jù)此認定，這是由于配體帶有一個負電荷，與正一價銅結(jié)合后生成中性的銅配合物，使銅變得更“軟”。根據(jù)軟硬酸堿理論，它很難與較“硬”的脂肪胺作用——“以柔克剛”是該反應(yīng)能發(fā)生的關(guān)鍵。

團隊科研人員因此研究出基于兩種催化劑協(xié)同催化的卡賓高對映選擇性插入脂肪胺氮-氫鍵合成手性氨基酸的策略。此項研究不僅解決了對映選擇性卡賓插入反應(yīng)的長期挑戰(zhàn)，為手性氨基酸的合成提供了高效方法，而且為涉及強配位底物的過渡金屬催化的不對稱轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。

據(jù)朱守非教授介紹，該方法具有高達99%的產(chǎn)率和高達97%ee的對映選擇性，并在一些藥物及生物活性分子（如阿莫沙平、曲美他嗪、沃替西汀等）的衍生化中具有很好的適用性。其反應(yīng)產(chǎn)物——手性α-氨基酸衍生物，可以作為重要的合成子用于多種手性藥物的高效合成。

此項研究不僅解決了對映選擇性卡賓插入反應(yīng)的長期挑戰(zhàn)，而且為涉及強配位底物的過渡金屬催化的不對稱轉(zhuǎn)化提供了潛在的通用策略。該研究發(fā)展的方法可以高效、高對映選擇性地合成結(jié)構(gòu)多樣的天然氨基酸或非天然氨基酸衍生物，有望在氨基酸類藥物、多肽類藥物以及以氨基酸及其衍生物為關(guān)鍵中間體的手性藥物合成中得到廣泛應(yīng)用。

哈佛大學著名化學家埃里克·雅各布森在同期《科學雜志》發(fā)表了題為"催化組合拳"的評論文章，對該項研究進行了系統(tǒng)解讀，并給予了高度評價。他指出“非手性過渡金屬配合物與手性氫鍵供體的協(xié)同作用具有實現(xiàn)新的不對稱轉(zhuǎn)化的巨大潛力”，并強調(diào)該反應(yīng)的機制顛覆了手性有機催化劑常見的催化原理，使得手性氫鍵給體催化劑可以通過多種非共價機制促進對映選擇性的控制。